La Chapelle des Mages est une petite pièce située au cœur du palais, au premier étage.
Conçue par Michelozzo, elle se compose d’une salle carrée et d’une petite abside carrée surélevée pour l’autel. L’accès se faisait par deux entrées : une privée, pour la famille, et une publique pour accueillir les invités.
Le plafond en bois, œuvre de Pagno di Lapo, est finement sculpté et doré et semble se refléter, pour son agencement et ses formes, sur le précieux sol en marqueterie de marbres polychromes.
Les fresques murales ont été réalisées par Benozzo Gozzoli à partir de 1459 et représentent le voyage des Mages se rendant auprès de l’Enfant Jésus, représenté dans le retable exécuté par l’atelier de Filippo Lippi.

Partant du mur oriental, le cortège avance avec Gaspard (en blanc) puis avec Balthazar (en vert) sur le mur méridional et, enfin, avec Melchior (en rouge) sur le mur occidental. L’extraordinaire richesse des détails et des ornements s’accompagne d’une représentation soignée du paysage et des personnages de l’époque placés dans le cortège sacré: parmi eux se distinguent Cosme et Pierre de Médicis, les jeunes Laurent et Julien, Jean Galéas Sforza et Sigismond Pandolfe Malatesta, le pape Pie II Piccolomini.